+
Farmacocinética de doxiciclina oral durante el tratamiento de combinación de la malaria severa por Plasmodium falciparum RESUMEN La farmacocinética de doxiciclina oral administradas a 200 mg cada 24 h se investigaron en 17 pacientes que se recuperan de la malaria severa por Plasmodium falciparum. Los datos sugieren que las dosis de doxiciclina recomiendan actualmente (alrededor de 3,5 mg / kg de peso corporal al día) pueden no ser óptimos. doxiciclina oral, un antibiótico bacteriostático lipofílica, es el tratamiento antimalárico oral de secundaria se recomienda durante la recuperación de los adultos no embarazadas de la malaria severa por Plasmodium falciparum. Se combina con tratamientos parenterales primordial de garantizar la eliminación de todos los parásitos restantes y para prevenir la aparición de resistencia a los antimaláricos la primaria. No hay información publicada sobre la farmacocinética de la doxiciclina en pacientes con malaria grave, o con cualquier enfermedad infecciosa, y los regímenes de dosificación recomendados actualmente utilizados son empíricos que incluyen 3 mg / kg de peso corporal / día, 100 mg cada 12 o 24 h, y 200 mg cada 24 h, con o sin una dosis de carga (1. 2. 27. 28). En voluntarios sanos que han tomado doxiciclina oral, las concentraciones máximas de plasma de doxiciclina (C max) de 1,5 a 7,0 g / ml se alcanza usualmente dentro de 3 h, y el fármaco tiene una vida media de 14 a 24 h (16. 26) . sulfato ferroso concurrente, antiácidos, fenobarbital, el consumo excesivo de alcohol, y la desnutrición son conocidos para acelerar la eliminación de la doxiciclina (11. 12. 13. 15. 16. 21). No se sabe si la farmacocinética de la doxiciclina se ven afectados por el sulfato ferroso en el mismo día o la malaria, y hay poca información sobre la sensibilidad in vitro de parásitos de P. falciparum a la doxiciclina (3. 8. 18. 23). No es apropiado para evaluar los efectos farmacodinámicos de la doxiciclina sola in vivo, ya que el medicamento no debe ser usado solo. En combinación, el efecto antipalúdico de los fármacos parenterales primarios predomina. La dosis óptima puede determinarse sólo a partir de comparaciones de la farmacocinética y por extrapolaciones a partir de las evaluaciones de sensibilidad in vitro de parásitos. El estudio se realizó entre 1999 y 2002 en el Hospital Mae Sot, provincia de Tak, Tailandia occidental de mayo a julio y noviembre a diciembre de cada año. Los pacientes de entre 16 y 65 años fueron incluidos si ellos o un pariente pudieron asistir y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y si tenían una sola especie, confirmada por microscopía P. falciparum parasitemia ninguna contraindicación a la doxiciclina una prueba de embarazo negativa para las mujeres en edad reproductiva sin necesidad de fármacos que interactúan (warfarina, bismuto, antiácidos, aluminio, magnesio, calcio, hierro, sales de zinc, o sucralfato) y la malaria clínica grave (14. 29). aprobación ética fue concedida por el Ministerio de Salud Pública, Gobierno de Tailandia. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir ya sea artesunato intravenoso (Guilin Nº 2 fábrica de productos farmacéuticos, Guangxi, República Popular de China) a 2,4 mg / kg de peso corporal, seguido de 1,2 mg de artesunato / kg 12 h más tarde y luego 1,2 mg de artesunato / kg / día, o dihidrocloruro de quinina (Organización Farmacéutica del Gobierno, Bangkok, Tailandia) a 20 mg de sal / kg como dosis de carga en infusión durante 4 h, seguido de 10 mg de sal / kg infundidos sobre 2 h tres veces al día. Cuando los pacientes fueron capaces de tomar los comprimidos, ya sea artesunato oral, a una dosis intravenosa y oral total de 12 mg / kg o sulfato de quinina (Organización Farmacéutica del Gobierno), a 10 mg de sal / kg cada 8 h, se le dio un tratamiento completo curso de 7 días. Este régimen se complementó con doxiciclina (Vibramycin, cápsulas de 100 mg de Pfizer) a 200 mg / día a 0.800 h durante 7 días. Los pacientes fueron asignados sulfato ferroso (200 mg) o bien en 1300 y 1800 h o cada 12 h después del tratamiento de 7 días de doxiciclina. Los primeros seis pacientes fueron designados ad hoc, mientras que los 11 pacientes restantes se colocaron aleatoriamente en uno de los dos grupos de tratamiento sulfato ferroso. La elección del grupo de tratamiento se mantuvo en un sobre opaco, que sólo se abre después de que el paciente consintió en el estudio. Los pacientes fueron aconsejados a tomar todos los medicamentos según las indicaciones. Las muestras de sangre para hematocrito y pruebas de parasitemia y la bioquímica fueron tomadas de los pacientes al ingreso. la temperatura axilar, el hematocrito y el recuento de parásitos se midieron cada 6 h hasta la eliminación del parásito (14). Cuando el paciente era capaz de comer, se inició la doxiciclina. Cuatro mililitros de sangre venosa fue tomada en 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, y 24 h después de la administración de doxiciclina. Las muestras de plasma se almacenaron a 30 ° C hasta el análisis. Después de la extracción líquido-sólido con un cartucho Bond Elut C18, la concentración de doxiciclina plasma se determinó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa con detección de UV (19), mediante el uso de demeclociclina como patrón interno. El límite inferior de cuantificación fue de 25 ng / ml y los coeficientes intraensayo e interensayo de variación fueron inferiores a 3 y 6,7, respectivamente. Se utilizaron concentraciones de doxiciclina plasma observada (Cmax) y el tiempo a Cmax (Tmax), y el área bajo la curva de 0 a 24 h (AUC 024) se calculó usando la regla trapezoidal lineal, con extrapolación log-lineal para infinidad de AUC 0 (22) (Fig. 1). El AUC después de la dosis en el día 7 también se ajustó restando la AUC calculada a partir de la cubeta días 7 y la constante de velocidad de eliminación. La media de tiempo de residencia, el aclaramiento y el volumen de distribución para el día 7 se calcularon mediante el uso de esta estimación ajustada de las AUC. Un modelo noncompartment se utilizó (Modelo 200, WinNonlin 3.1 Pharsight Corp. Cary, Carolina del Norte). El aclaramiento se calcula como la dosis / AUC 0. La susceptibilidad de fármacos antipalúdicos de fresco P. falciparum aislados a la doxiciclina se determinaron utilizando el método de microdilución radioisótopo (incubación durante 48 h en presencia de 5 O 2. 5 CO 2. Y 90 N 2), a partir de una población similar a la de que los pacientes reclutados para este estudio fueron, en la Unidad de Investigación de la Malaria Shoklo, Mae Sot, Tailandia (4). Diecisiete pacientes fueron reclutados para el estudio durante su recuperación de malaria grave (Tabla 1). El intervalo medio entre la admisión y el inicio de doxiciclina oral fue de 4 días (rango, 0 a 7 días). Fenobarbital (una dosis intramuscular de 200 mg) se le dio durante una mediana de 4 días (rango, 0 a 6 días) antes de la primera dosis de doxiciclina durante nueve pacientes. Dos pacientes vomitaron dentro de 30 min de la primera dosis de doxiciclina y se redosed con éxito 24 h más tarde. Todos los pacientes completaron el ciclo completo de doxiciclina. La mediana del tiempo de eliminación del parásito fue de 66 h (rango, de 36 a la 84 h). Todos los pacientes sobrevivieron y 10 fueron de nuevo en la asistencia en el hospital en la mañana de la dosis de doxiciclina séptimo. los niveles de bicarbonato en suero promedio fueron 21 (rango, 20 a 27) y 25 (rango, 22 a 28) mmol / litro, los niveles de creatinina eran 64 (rango, 48 a 680) y 64 (rango, 48 a 528) mol / litro, los niveles de urea fueron 12,7 (rango, 5,3 a la 64.1) y 9,6 (rango, de 5,5 a el 45,3) mmol / litro, y los niveles de bilirrubina total fueron de 8,9 (rango, 2,2 a la el 18,9) y 7,8 (rango, 2,2 a la 9,0) moles / litro en los primeros y últimos días, respectivamente. bilirrubina sérica, creatinina, urea y los niveles fueron significativamente mayores, y los niveles de bicarbonato en suero fueron significativamente más bajos, en la admisión que en el día de la primera dosis de doxiciclina (P 0.02). Después de la administración aguda, la eliminación mediana vida media fue de 10,5 h (rango, 6,9 a 17,9 h) (Tabla 2). Aunque el tamaño de la muestra era pequeña, no hubo diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre los que recibieron y no tienen sulfato ferroso 5 h después de la doxiciclina. Antes de que se administre la dosis de doxiciclina séptima, la doxiciclina plasmática mínima media fue de 0,56 g / ml (intervalo, de 0 a 2,28 g / ml). La C máx real y ajustado. 024 AUC. y AUC 0 después de la última dosis no fueron significativamente más grande que estas medidas después de la primera dosis (P 0,05). La proporción media de AUC no ajustada entre 024 que después de las dosis de séptimo y primeras dosis fue de 1,2 (rango, de 0,5 a 2.8). El índice de acumulación de 24 h (22) fue de 1,26. 633 de P. falciparum aislados de infecciones primarios recogidos en 2001 y 2004, la media geométrica (intervalo de confianza del 95 CI) de la concentración efectiva 50 (CE50) era 4,86 g / ml (rango, 4,58 a la 5,15 g / ml) (equivalente al 10,1 gama / litro mol, 9.5 a 10.7 mol / litro). Después de la primera y última dosis de doxiciclina, tres y cuatro pacientes, respectivamente, tenían una C max superior a la estimada de la CE 50. En comparación con los informes anteriores sobre la farmacocinética de la doxiciclina, la C máx. Tmáx. y el volumen de distribución descrito aquí son similares, pero la vida media fue relativamente corto en 10,5 h (16. 26). Ni malaria aguda ni sulfato ferroso concurrente dan 5 h después de doxiciclina aparentemente alterado farmacocinética doxiciclina. Los problemas potenciales con el estudio incluyen el pequeño tamaño de la muestra y el potencial de adherencia subóptima a la doxiciclina y los regímenes de sulfato ferroso. Sin embargo, el recuento de pastillas en el día 7 sugirieron que toda la medicación había sido tomada y que el estudio podría reflejar una situación de la vida real sin la terapia observada. La media geométrica de la doxiciclina P. falciparum EC50 de 10,1 moles / litro descrito aquí es similar a los de los informes anteriores de Senegal (18) y el oeste de Tailandia (23), pero el doble las descritas para los aislamientos de Camboya y África Occidental (3) . Las CIMs de doxiciclina para P. falciparum después de 96 h de incubación son de 4 a 20 veces más bajos que los que después de 48 h de incubación (18. 30), y la CE 50 s son más bajos en mayor tensión de oxígeno (7. 16). El período de incubación in vitro (48 h) y la tensión de oxígeno (5) que se utiliza aquí introducen posibles factores de confusión. Por lo tanto, en la actualidad, es difícil de interpretar en los datos de sensibilidad in vitro a la doxiciclina. Estos datos indican que presente la dosificación podría ser inadecuada para algunos pacientes y que, con un doxiciclina vida media de 10,5 h, dos veces la dosis diaria puede ser más apropiado. Una dosis de carga de dos veces la dosis de mantenimiento (es decir, 400 mg) permitiría concentraciones de doxiciclina plasma elevarse por encima de un nivel terapéutico rápidamente (22). Aunque las dosis de hasta 600 mg de doxiciclina pueden ser bien tolerados cuando se toma con alimentos y agua (9), los pacientes que se recuperan de una enfermedad grave con frecuencia tienen dificultades para comer. Sin información fiable sobre la relación entre la concentración plasmática de doxiciclina y la respuesta terapéutica, y por lo tanto en qué variable farmacocinética es el más fuertemente asociado con la respuesta farmacodinámica, la duda permanecerá en cuanto al régimen óptimo. Hay evidencia limitada de ensayos clínicos que la doxiciclina es un fármaco eficaz compañera a la quinina o los derivados de la artemisinina en el tratamiento de la malaria no complicada o grave (5. 6. 10. 17. 20. 24. 25). el seguimiento longitudinal de la sensibilidad de P. falciparum a la doxiciclina y la investigación adicional de doxiciclina interrelaciones farmacocinéticos-farmacodinámicos antimalárico, la tolerabilidad de dosis más altas, la adherencia y la estandarización de los métodos será importante asegurarse de que la dosis correcta de doxiciclina se utiliza en la terapia de combinación . Relación entre la concentración de doxiciclina en plasma y el tiempo después de la primera (línea continua) y la última (línea discontinua) dosis de doxiciclina 200 mg. AGRADECIMIENTOS Este estudio fue parte del Programa de Wellcome Trust-Mahidol la Universidad de Oxford de Medicina Tropical de Investigación financiado por el Wellcome Trust de Gran Bretaña. Agradecemos a los directores, médicos y enfermeras del Hospital de Mae Sot, especialmente Jantipa Sutham, por su interés y apoyo, y Thanongsak Teewarakulpana, Tip Ruechaitrakul, Pramote Teerapong, Kamolrat Silamut, Kesinee Chotivanich, Sayan Langla, Kongpop pupas, Nitirat Thima, y Michael Green. NOTAS Recibido el 24 de junio de 2004. Devuelto para la modificación de 15 de septiembre de 2004. Aceptado el 3 de diciembre de 2004. Autor para la correspondencia. Dirección postal: Facultad de Medicina Tropical de la Universidad de Mahidol, 420/6 Rajvithi Rd. Bangkok 10400, Tailandia. Teléfono: (66) 2 354 9172. Fax: (66) 2 354 9169. E-mail: tropmedres. ac nickw. REFERENCIAS Anonymous. 1998. Los fármacos para infecciones parasitarias. Medicina. Letón. 40: 1 -12. Anónimo. Asociación de 2000. Formulario Nacional Británico Nº 39. British Medical y la Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña, Londres, Reino Unido. Basco, L. y J. K. Le Bras. 1993. Actividad in vitro de la doxiciclina contra el Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos. Trans. R. Soc. Trop. Medicina. Hyg. 87: 469 -470. Brockman, A. R. N. precio, M. van Vugt, D. G. Heppner, D. Walsh, P. Sooklo, T. Wimonwaltrawatee, S. Looareesuwan, N. J. White, y F. Nosten. 2000. Plasmodium falciparum sensibilidad a los medicamentos contra la malaria en la frontera noroeste de Tailandia durante cinco años de uso extensivo de artesunato y mefloquina. Trans. R. Soc. Trop. Medicina. Hyg. 94: 537 -544. Chin, W. y R. Intraprasert. 1973. La evaluación de la quinina solo o en combinación con tetraciclina y pirimetamina contra la malaria falciparum en Tailandia. Sudeste Asiático J. Trop. Medicina. Salud Pública 4: 245 -249. Colwell, E. J. R. L. Hickman, y S. Kosakal. 1972. tratamiento de tetraciclina resistente a la cloroquina paludismo por P. falciparum en Tailandia. JAMA 220: 684 -686. Divo, A. A. T. G. Geary, y J. B. Jensen. 1985. oxígeno y los efectos dependientes del tiempo de antibióticos e inhibidores mitocondriales seleccionados en Plasmodium falciparum en cultivo. Antimicrob. Agents Chemother. 27: 21 -27. Fivelman, P. L. J. C. Walden, P. J. Amith, P. I. Folb, y K. I. Barnes. 1999. El efecto de artesunato combinado con antipalúdicos estándar contra la cloroquina cepas senstitive y resistentes a la cloroquina de Plasmodium falciparum in vitro. Trans. R. Soc. Trop. Medicina. Hyg. 93: 429 -432. Marlin, G. E. y S. Cheng. 1979. Farmacocinética y tolerabilidad de una dosis única de 600 mg por vía oral de doxiciclina. Medicina. J. Aust. 1: 575 -576. Metzger, W. G. Mordmuller, W. Graninger, U. Bienzle, y P. G. Kremsner. 1995. Alta eficacia de la combinación de quinina-antibiótico de corto plazo para el tratamiento de pacientes adultos con malaria en un área en la que la malaria es hiperendémica. Antimicrob. Agents Chemother. 39: 245 -246. Neuvonen, P. J. y O. Penttila. 1974. Efecto del sulfato ferroso oral sobre la vida media de la doxiciclina en el hombre. EUR. J. Clin. Pharmacol. 7: 361 -363. Neuvonen, P. J. y O. Penttila. 1974. La interacción entre la doxiciclina y barbitúricos. BMJ i: 535 -536. Neuvonen, P. J. O. Penttilä, M. Roos, y J. Tirkkonen. 1976. Efecto del consumo de alcohol a largo plazo en la vida media de la tetraciclina y doxiciclina en el hombre. Int. J. Clin. Pharmacol. 14: 303. Newton, P. N. B. J. Angus, W. Chierakul, A. Dondorp, R. Ruangveerayuth, K. Silamut, P. Teerapong, Y. Suputtamongkol, S. Looareesuwan, y N. J. White. 2003. comparación aleatoria de artesunato y la quinina en el tratamiento del paludismo falciparum grave. Clin. Infectar. Dis. 37: 7 -16. Nguyen, V. X. D. E. Nix, S. Gillikin, J. y J. Schentag. 1989. Efecto de la administración oral de antiácido sobre la farmacocinética de doxiciclina por vía intravenosa. Antimicrob. Agents Chemother. 33: 434 -436. Perdue, B. E. y H. C. Standiford. 1999. Las tetraciclinas, p. 981 -995. En V. L. Yu, T. C. Merigan, Jr. y S. L. Barriere (ed.), La terapia antimicrobiana y vacunas. Williams Wilkins, Baltimore, Md. Ponnapalam, J. T. 1981. La doxiciclina en el tratamiento de la malaria por P. falciparum en los niños aborígenes en el oeste de Malasia. Trans. R. Soc. Trop. Medicina. Hyg. 75: 372 -377. Pradines, B. A. Spiegel, C. Rogier, A. Alto, J. Mosnier, T. FUSAI, J. F. TRAPE, y D. Parzy. 2000. Antibióticos para la profilaxis de infecciones por Plasmodium falciparum: Actividad in vitro de doxiciclina frente a aislados de Senegal. A. m. J. Trop. Medicina. Hyg. 62: 82 -85. Prevosto, J. M. B. Beraud, V. Cheminel, Y. Gaillard, C. Mounier, J. y F. Chaulet. 1995. Determinación de la doxiciclina en muestras de plasma y orina humanos por cromatografía líquida de alta resolución. Aplicación para el control de drogas en la quimioprofilaxis del paludismo. Ana. Biol. Chem. 53: 29 -32. Pukrittayakamee, S. A. Chantra, S. Vanijanonta, R. Clemens, S. Looareesuwan, y N. J. White. 2000. Las respuestas terapéuticas a la quinina y clindamicina en el paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos. Antimicrob. Agents Chemother. 44: 2395 -2399. Raghuram, T. C y K. Krishnaswamy. 1982. Farmacocinética y niveles de estado estacionario en plasma de doxiciclina en la desnutrición. Br. J. Clin. Pharmacol. 14: 785 -789. Rowland, M. y T. N. Tozer. 1995. Farmacocinética clínica: conceptos y aplicaciones. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. Patrocinador, U. S. Prajawong, G. Wiedemann, H. Kollaritsch, G. Wernsdorfer, y W. H. Wernsdorfer. 2002. interacción farmacodinámica de la doxiciclina y la artemisinina en Plasmodium falciparum. Antimicrob. Agents Chemother. 46: 262 -264. Taylor, R. W. J. H. Widjaja, T. L. Richie, H. Basri, C. Ohrt, E. Tjitra, E. Taufik, T. R. Jones, K. C. Kain, y S. L. Hoffman. 2001. La cloroquina / combinación de doxiciclina frente a la cloroquina sola y doxiciclina sola para el tratamiento de Plasmodium falciparum y malaria por Plasmodium vivax en el noreste de Irian Jaya, Indonesia. A. m. J. Trop. Medicina. Hyg. 64: 223 -228. Watt, G. L. Loesuttiviibool, G. D. Shanks, E. F. Boudreau, A. E. Brown, K. Brown, K. Pavanand, H. K. Webster, y S. Wechgritaya. 1992. La quinina con tetraciclina para el tratamiento de la malaria por P. falciparum resistente a los medicamentos en Tailandia. A. m. J. Trop. Medicina. Hyg. 47: 108 -111. Welling, P. G. P. A. Koch, C. L. Curtis, y W. A. Craig. 1977. La biodisponibilidad de la tetraciclina y doxiciclina en ayunas y nonfasted. Antimicrob. Agents Chemother. 11: 462 -469. Wernsdorfer, W. H. 1997. Los medicamentos antimaláricos, p. 151 -198. En G. Carosi y F. Castelli (ed.), Manual de la infección de la malaria en las zonas tropicales. AIFO, Bolonia, Italia. Blanco, N. J. 2003. La malaria, p. 1205 -1295. En G. C. Cook y A. Zumla (ed.), Mansons enfermedades tropicales. Saunders, Londres, Reino Unido. Organización Mundial de la Salud. 1990. El paludismo grave y complicado. Trans. R. Soc. Trop. Medicina. Hyg. 84 (Suppl. 2): S1 - S65. Yeo, A. E. T. y K. H. Rieckmann. 1995. Aumento de la actividad antimalárica de azitromicina durante la exposición prolongada de Plasmodium falciparum in vitro. Int. J. Parasitol. 25: 531 -532. Sociedad Americana de Microbiología
